I Math Slither vil du hjelpe en liten slange til å overleve i verden den lever i. Karakteren din vil vises på skjermen foran deg, som vil være plassert i et bestemt område. Du må kontrollere slangen for å få den til å krype rundt i området og samle mat og andre nyttige ting. Ved å absorbere dem vil slangen din øke i størrelse. Etter å ha møtt andre slanger, kan du angripe dem hvis de er mindre enn karakteren din i størrelse. For å ødelegge fienden i spillet vil Math Slither gi deg poeng.