Ganske nylig klarte Mario å kjøre ut av monsterriket med store vanskeligheter, og så kom et nytt angrep i tide - den kriminelle verden og mafia -grupper løftet hodet. Vi må forholde oss til dem. Og disse gutta kjenner ikke igjen noe annet enn styrke. Hjelp helten å rydde landet for kriminalitet i Super Mario Vs Mafia.